Medizinische Überprüfung: Dr. T. Bachmann, Endokrinologe
> Hinweis: Konsultieren Sie vor dem Beginn einer Therapie mit Glucagon Co-Agonisten zwingend eine Ärztin oder einen Arzt. Die folgenden Informationen dienen ausschliesslich der Orientierung und ersetzen keine medizinische Beratung.
Übergewicht und Typ-2-Diabetes erfordern immer wirksamere pharmakologische Ansätze. Während GLP-1-Rezeptoragonisten wie Semaglutid bereits stark etabliert sind, gewinnt eine neue Generation an Bedeutung: die Glucagon Co-Agonisten. Diese dual wirkenden Substanzen aktivieren gleichzeitig GLP-1- und Glucagon-Rezeptoren – und versprechen einen stärkeren Gewichtsverlust als bisherige Monotherapien. Survodutid, Pemvidutid und Mazdutid sind die drei am weitesten entwickelten Kandidaten dieser Substanzklasse.
Vergleichstabelle: Glucagon Co-Agonisten auf einen Blick
| Wirkstoff | Wirkmechanismus | Phase | Gewichtsverlust | Dosierung | Unternehmen |
|---|---|---|---|---|---|
| Survodutid | GLP-1/Glucagon dual | Phase 2b abgeschl. | bis –18,7 % KG | s.c. wöchentlich | Boehringer/Zealand |
| Pemvidutid | GLP-1/Glucagon dual | Phase 2 abgeschl. | bis –15,6 % KG | s.c. wöchentlich | Altimmune |
| Mazdutid | GLP-1/Glucagon dual | Phase 2/3 China | bis –14,9 % KG | s.c. wöchentlich | Innovent Biologics |
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Survodutid – führender GLP-1/Glucagon-Dual-Agonist mit Phase-2b-Daten
Survodutid zeigt in Phase-2b-Studien mit bis zu –18,7 % Körpergewicht die bislang stärksten Ergebnisse unter den Glucagon Co-Agonisten.
Survodutid (BI 456906) wurde gemeinsam von Boehringer Ingelheim und Zealand Pharma entwickelt. In der publizierten Phase-2b-Studie (2023, The Lancet, n=387) erreichten Probanden mit Adipositas ohne Typ-2-Diabetes nach 46 Wochen einen mittleren Gewichtsverlust von bis zu 18,7 % des Ausgangsgewichts – bei wöchentlicher subkutaner Injektion der höchsten Dosis (4,8 mg). Zum Vergleich: Semaglutid 2,4 mg erzielte in der STEP-1-Studie (2021, NEJM, n=1961) rund 14,9 % Gewichtsreduktion.
Biochemisch erklärt sich der Vorteil durch den dualen Angriffspunkt. Die GLP-1-Komponente drosselt den Appetit und verlangsamt die Magenentleerung. Die Glucagon-Komponente steigert gleichzeitig den Energieverbrauch durch hepatische Lipolyse und Thermogenese im braunen Fettgewebe – ein Mechanismus, der bei reinen GLP-1-Agonisten fehlt.
Nebenwirkungsprofil und Verträglichkeit von Survodutid
Gastrointestinale Reaktionen dominieren das Nebenwirkungsprofil, wie bei allen Substanzen dieser Klasse. In der Lancet-Studie brachen etwa 8,5 % der Teilnehmenden in der höchsten Dosierungsgruppe die Therapie aufgrund von Übelkeit oder Erbrechen ab. Gegenüber reinen GLP-1-Agonisten fiel auf, dass Survodutid bei manchen Probanden den Nüchtern-Blutzucker leicht erhöhte – ein direkter Glucagon-Effekt, der bei Menschen mit Typ-2-Diabetes sorgfältig beobachtet werden muss.
Für die Phase-3-Entwicklung (SYNCHRONIZE-Programm) sind mehrere grosse Studien geplant, darunter eine spezifische Kohorte mit nicht-alkoholischer Steatohepatitis (MASH), wo der hepatische Glucagon-Effekt besonders relevant erscheint.
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Pemvidutid – ausgewogenes Profil mit Fokus auf Muskelmasse
Pemvidutid überzeugt mit günstiger Zusammensetzung des Gewichtsverlusts: Im Vergleich zu GLP-1-Monotherapien verlieren Probanden proportional mehr Fett und weniger Muskelmasse.
Pemvidutid (ALT-801) von Altimmune war eines der ersten GLP-1/Glucagon-Co-Agonisten-Moleküle, das in einer randomisierten Phase-2-Studie publiziert wurde (2024, Nature Medicine, n=391). Die höchste Dosis (2,4 mg, wöchentlich subkutan) erzielte nach 48 Wochen einen Gewichtsverlust von 15,6 % – vergleichbar mit Semaglutid. Die entscheidende Unterscheidung liegt jedoch in der Körperzusammensetzung.
In der Studie zeigte Pemvidutid einen signifikant niedrigeren Anteil an Magermassenabbau: Nur rund 23 % des Gesamtgewichtsverlusts entfielen auf fettfreie Masse, gegenüber historischen Vergleichswerten von 30–40 % bei Semaglutid. Das Unternehmen führt dies auf den verstärkten Glucagon-induzierten Fettabbau zurück, der den Körper stärker in Richtung Lipidoxidation lenkt.
Das Nebenwirkungsprofil ist insgesamt moderat. Übelkeit trat bei etwa 38 % der Teilnehmenden in der höchsten Dosisgruppe auf, Abbruchraten lagen bei rund 6 %. Blutdrucksenkende Effekte wurden ebenfalls beobachtet, was für kardiovaskulär gefährdete Patientinnen und Patienten relevant sein könnte.
Pemvidutid befindet sich derzeit in der Übergangsphase zu Phase 3. Altimmune plant eine Studie mit Fokus auf alkoholassoziierter Lebererkrankung, wo der lipidreduzierende Effekt besonders gefragt ist.
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Mazdutid – vielversprechende Daten aus China mit globalem Potenzial
Mazdutid von Innovent Biologics zeigt starke Phase-2/3-Daten aus China und könnte als erster Glucagon Co-Agonist eine regulatorische Zulassung erreichen.
Mazdutid (IBI362) ist in China deutlich weiter entwickelt als seine westlichen Konkurrenten. In einer Phase-2-Studie (2023, The Lancet Diabetes & Endocrinology, n=248) mit chinesischen Probanden mit Adipositas erreichten Teilnehmende unter 9 mg wöchentlich nach 24 Wochen einen Gewichtsverlust von 14,9 % Körpergewicht. Parallel laufen Phase-3-Studien in China mit deutlich grösseren Kohorten.
Ein interessanter Unterschied zu Survodutid und Pemvidutid liegt in der Dosierungsstruktur: Mazdutid wird in zwei Stärken geprüft (4,5 mg und 9 mg), wobei die höhere Dosis hauptsächlich für schwere Adipositas vorgesehen ist. In Phase-2-Daten zur Typ-2-Diabetes-Population zeigte Mazdutid zudem eine HbA1c-Senkung von bis zu 1,8 Prozentpunkten – ein Wert, der für die Diabetesbehandlung relevant ist.
Regulatorischer Status und internationale Entwicklung von Mazdutid
Der chinesische Markt hat zuletzt bewiesen, dass global relevante Studiendaten auch ausserhalb westlicher Trials generiert werden können. Innovent Biologics kooperiert mit Eli Lilly für die internationale Entwicklung bestimmter Verbindungen, was Mazdutid langfristig globale Relevanz geben könnte.
Für europäische und US-amerikanische Patientinnen und Patienten ist Mazdutid jedoch noch nicht zugänglich, und ein Zulassungsgesuch bei EMA oder FDA wurde noch nicht eingereicht. Die Datenlage aus einer vorwiegend asiatischen Population muss ausserdem in ethnisch diverseren Kohorten bestätigt werden.
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Vergleich der drei Substanzen: Wirksamkeit, Profil und Entwicklungsstand
Zwischen Survodutid, Pemvidutid und Mazdutid bestehen trotz ähnlichem Grundmechanismus relevante Unterschiede, die für die klinische Entscheidungsfindung ausschlaggebend sind.
Der grösste Gewichtsverlust in den publizierten Studien wurde mit Survodutid erreicht. Allerdings ist der direkte Vergleich methodisch schwierig: Die Studien unterschieden sich in Laufzeit, Population, Titrationsschema und Ausgangsbedingungen. Ein Head-to-Head-Trial zwischen diesen drei Substanzen existiert bislang nicht.
- Stärkstes Gewichtsreduktionspotenzial: Survodutid (–18,7 % bei 4,8 mg, Phase 2b)
- Günstigstes Muskelmasse-Fett-Verhältnis: Pemvidutid (nur ~23 % Lean-Mass-Verlust)
- Weitester Entwicklungsstand in Phase 3: Mazdutid (China), Survodutid (Phase 3 geplant)
- Relevanz bei Lebererkrankungen: Pemvidutid (MASLD), Survodutid (MASH)
- HbA1c-Senkung bei Diabetes: Mazdutid am deutlichsten untersucht
Ein gemeinsames Merkmal aller drei Wirkstoffe ist das gastrointestinale Nebenwirkungsprofil, das strukturell mit anderen GLP-1-basierten Therapien vergleichbar ist. Der Glucagon-Anteil kann zusätzlich den Nüchternblutzucker beeinflussen – ein Faktor, der bei Typ-2-Diabetes sorgfältig überwacht werden muss, da erhöhter Glucagon-Spiegel prinzipiell glukosesteigernd wirkt.
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Neue Generation GLP-1 und Glucagon: Wo stehen wir klinisch?
Die Entwicklung der Glucagon Co-Agonisten ist Teil einer breiteren Welle in der Adipositas- und Diabetestherapie. Während Triple-Agonisten wie Retatrutid (GLP-1/GIP/Glucagon) noch einen Schritt weiter gehen, bieten die reinen Dual-Agonisten wie Survodutid, Pemvidutid und Mazdutid einen klar definierten pharmakologischen Angriffspunkt mit verträglichem Risikoprofil.
Einordnung in die aktuelle Therapielandschaft
Die entscheidende Frage für Behandelnde und Betroffene lautet: Wann lohnt sich der Einsatz eines Glucagon Co-Agonisten im Vergleich zu einem etablierten GLP-1-Rezeptoragonisten? Die vorliegenden Daten liefern erste Hinweise, aber noch keine eindeutige Antwort aus Phase-3-Studien für den westlichen Markt.
Für Personen mit schwerer Adipositas (BMI >40) und unzureichendem Ansprechen auf GLP-1-Monotherapie könnte der zusätzliche thermogene Effekt der Glucagon-Komponente einen relevanten Vorteil bieten. Bei Patientinnen und Patienten mit vorbestehender Hepatopathie, insbesondere MASLD oder MASH, erscheint der hepatoprotektive und lipolytische Glucagon-Effekt besonders attraktiv – eine Indikation, für die aktuell zugelassene Therapien nur begrenzte Optionen bieten.
Bis zur breiten Verfügbarkeit dieser Substanzen werden mehrere Jahre vergehen. Die Phase-3-Studien für Survodutid laufen, Pemvidutid steht kurz davor. Bis dahin bleiben Semaglutid und Tirzepatid – der GLP-1/GIP-Dual-Agonist – die pharmakologisch am besten belegte Wahl für die klinische Praxis.
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Häufig gestellte Fragen zu Glucagon Co-Agonisten
Was unterscheidet Glucagon Co-Agonisten von GLP-1-Agonisten wie Semaglutid? Glucagon Co-Agonisten aktivieren neben dem GLP-1-Rezeptor auch den Glucagon-Rezeptor. Dadurch steigt der Energieverbrauch durch erhöhte Lipolyse und Thermogenese. GLP-1-Agonisten wirken primär über Appetitkontrolle und Magenentleerung, ohne diesen zusätzlichen stoffwechselaktivierenden Effekt.
Ist Survodutid bereits zugelassen? Nein. Survodutid befindet sich im Übergang von Phase 2b zu Phase 3. Eine Marktzulassung durch EMA oder FDA ist frühestens in einigen Jahren zu erwarten. Die publizierten Daten sind vielversprechend, ersetzen aber nicht abgeschlossene Phase-3-Evidenz für eine regulatorische Entscheidung.
Welcher Glucagon Co-Agonist zeigt den grössten Gewichtsverlust? In den bisherigen Studien erzielte Survodutid mit bis zu –18,7 % Körpergewicht die stärksten Ergebnisse. Allerdings fehlen direkte Vergleichsstudien zwischen den drei Substanzen, weshalb dieser Vergleich mit methodischer Vorsicht interpretiert werden sollte.
Können Glucagon Co-Agonisten bei Typ-2-Diabetes eingesetzt werden? Grundsätzlich ja – Mazdutid und Survodutid wurden auch in Diabetespopulationen untersucht. Der Glucagon-Anteil kann jedoch den Nüchternblutzucker erhöhen, was eine engmaschige Überwachung erfordert. Eine Zulassung für Typ-2-Diabetes besteht für keine dieser Substanzen bislang.
Was ist mit Muskelmassenverlust bei diesen Wirkstoffen? Pemvidutid zeigt in Phase-2-Daten einen vergleichsweise geringen Muskelmassenverlust von rund 23 % des Gesamtgewichtsverlusts. Bei Semaglutid liegen historische Vergleichswerte bei 30–40 %. Ob sich dieser Vorteil in Phase-3-Studien bestätigt, muss noch gezeigt werden.
Sind Glucagon Co-Agonisten für die Behandlung von Lebererkrankungen relevant? Der hepatische Glucagon-Effekt macht diese Substanzklasse besonders interessant für MASLD und MASH. Sowohl Pemvidutid als auch Survodutid haben laufende oder geplante Studien in diesen Indikationen. Für die Lebererkrankung existiert derzeit noch keine Zulassung in dieser Wirkstoffklasse.
