Retatrutid ist der erste Wirkstoff, der drei Hormonrezeptoren gleichzeitig aktiviert — GLP-1, GIP und Glukagon. Während Semaglutid nur einen und Tirzepatid zwei Rezeptoren anspricht, geht dieser Triple-Agonist von Eli Lilly einen Schritt weiter. In klinischen Studien erzielte Retatrutid Gewichtsverluste von bis zu 24 Prozent in 48 Wochen — ein Ergebnis, das an die Wirksamkeit bariatrischer Chirurgie heranreicht. Doch was bringt der dritte Rezeptor tatsächlich? Und wann könnte das Medikament in der Schweiz verfügbar werden?
Drei Rezeptoren statt zwei — was macht Retatrutid anders als Tirzepatid?
Tirzepatid (Mounjaro) hat gezeigt, dass die Kombination aus GLP-1- und GIP-Rezeptoraktivierung stärkere Gewichtsverluste erzielt als ein reiner GLP-1-Agonist. Retatrutid baut auf diesem Prinzip auf und ergänzt einen dritten Signalweg: den Glukagonrezeptor. Diese Dreifachkombination ahmt die natürliche Hormonantwort des Körpers auf eine Mahlzeit noch vollständiger nach.
GLP-1 dämpft den Appetit und verlangsamt die Magenentleerung. GIP beeinflusst den Fettstoffwechsel und die Energieverwertung im Fettgewebe. Glukagon — das dritte Hormon im Bunde — steigert den Energieverbrauch über die Thermogenese und fördert den Fettabbau in der Leber. Jeder dieser drei Rezeptoren steuert andere Aspekte des Stoffwechsels, und die gleichzeitige Aktivierung erzeugt synergistische Effekte.
Der Glukagonrezeptor wurde bei früheren Adipositas-Therapien bewusst gemieden, weil Glukagon den Blutzucker erhöht — das Gegenteil dessen, was bei Diabetes erwünscht ist. Bei Retatrutid gleichen die GLP-1- und GIP-Komponenten diesen Effekt aus: Sie senken den Blutzucker so stark, dass die blutzuckersteigernde Wirkung des Glukagons kompensiert wird. Dieses Gleichgewicht ermöglicht es, den thermogenen und lipolytischen Nutzen des Glukagons zu nutzen, ohne den Blutzucker zu destabilisieren.
Wie wirkt Glukagon auf den Energieverbrauch und die Fettverbrennung?
Glukagon ist vor allem als Gegenspieler des Insulins bekannt: Es mobilisiert Glukose aus der Leber und erhöht den Blutzuckerspiegel. Doch dieser Mechanismus ist nur ein Teil des Bildes. In den letzten Jahren haben Studien gezeigt, dass Glukagon auch den Energieverbrauch des Körpers steigert — ein Effekt, der bei der Gewichtsreduktion von grossem Interesse ist.
Die Aktivierung des Glukagonrezeptors in der Leber fördert die hepatische Lipidoxidation — den Abbau von Fettsäuren in Leberzellen. Dieser Prozess erzeugt Wärme und verbraucht Energie, ohne dass körperliche Aktivität nötig ist. Für Menschen mit nicht-alkoholischer Fettlebererkrankung (NAFLD), die bei Adipositas häufig vorkommt, ist dieser Effekt besonders relevant: Retatrutid könnte nicht nur das Körpergewicht senken, sondern gleichzeitig das Leberfett reduzieren.
Gleichzeitig beeinflusst Glukagon die Thermogenese im braunen Fettgewebe. Braune Fettzellen verbrennen Kalorien in Form von Wärme — ein Prozess, der bei Erwachsenen nur noch in geringem Umfang stattfindet. Glukagon scheint diesen Prozess zu stimulieren und den Energieverbrauch in Ruhe zu erhöhen. In Kombination mit der appetithemmenden Wirkung von GLP-1 und der Fettgewebemodulation durch GIP entsteht ein Triple-Effekt: weniger Kalorienzufuhr, veränderte Fettspeicherung und höherer Kalorienverbrauch.
Retatrutid Studien — Phase-2-Ergebnisse und laufende Phase-3-Trials
Die bislang überzeugendsten Daten stammen aus einer Phase-2-Studie (Jastreboff et al., publiziert im New England Journal of Medicine, 2023), die 338 Erwachsene mit Adipositas über 48 Wochen untersuchte. Die Ergebnisse nach Dosierungsgruppen:
| Dosierung | Gewichtsverlust (48 Wochen) | Anteil mit ≥ 15 % Verlust |
| 1 mg | −8,7 % | 29 % |
| 4 mg (Startdosis 2 mg) | −17,1 % | 63 % |
| 8 mg (Startdosis 2 mg) | −22,8 % | 75 % |
| 12 mg (Startdosis 2 mg) | −24,2 % | 83 % |
| Placebo | −2,1 % | 4 % |
Der Gewichtsverlust von 24,2 Prozent in der 12-mg-Gruppe nach nur 48 Wochen ist bemerkenswert: Tirzepatid erreichte vergleichbare Werte erst nach 72 Wochen. Die Gewichtsverlustkurve zeigte zudem keinen Plateaueffekt — das Gewicht sank auch in den letzten Studienwochen weiter, was darauf hindeutet, dass bei längerer Behandlung noch höhere Verluste möglich wären.
Eli Lilly hat daraufhin das Phase-3-Studienprogramm „TRIUMPH" gestartet (Stand 2025). Diese Studien umfassen mehrere tausend Teilnehmende und untersuchen Retatrutid bei Adipositas mit und ohne Diabetes Typ 2, bei nicht-alkoholischer Steatohepatitis (NASH) und in Kombination mit Lebensstilinterventionen. Die Ergebnisse werden voraussichtlich ab Ende 2025 publiziert.
Retatrutid und Lebergesundheit — ein zusätzlicher Nutzen?
Die Phase-2-Daten zeigten eine besonders ausgeprägte Reduktion des Leberfettanteils. Bei Teilnehmenden mit erhöhtem Leberfett zu Studienbeginn sank der Fettgehalt unter der 12-mg-Dosis um durchschnittlich 81 Prozent — ein Wert, der bisherige medikamentöse Ansätze gegen Fettleber deutlich übertrifft. Dieser Effekt geht wahrscheinlich auf die Glukagonkomponente zurück, die die Fettoxidation in der Leber direkt ankurbelt. NAFLD und NASH betreffen bis zu 25 Prozent der erwachsenen Bevölkerung und sind eng mit Adipositas verbunden — ein Medikament, das beide Erkrankungen gleichzeitig adressiert, hätte enormes therapeutisches Potenzial.
Nebenwirkungen des Triple-Agonisten — verändert der dritte Rezeptor das Sicherheitsprofil?
Das Nebenwirkungsprofil von Retatrutid ähnelt dem anderer GLP-1-basierter Medikamente: Gastrointestinale Beschwerden stehen im Vordergrund. In der Phase-2-Studie berichteten 35 bis 49 Prozent der Teilnehmenden über Übelkeit (dosisabhängig), 20 bis 28 Prozent über Durchfall und 10 bis 16 Prozent über Erbrechen. Diese Raten liegen etwas höher als bei Tirzepatid, was durch die zusätzliche Glukagonwirkung auf den Magen-Darm-Trakt erklärbar ist.
Die befürchtete Blutzuckererhöhung durch Glukagon trat bei Nicht-Diabetikern nicht relevant auf. Der Nüchternblutzucker blieb stabil oder sank sogar — ein Zeichen dafür, dass die GLP-1- und GIP-Komponenten die Glukagonwirkung auf den Blutzucker ausreichend kompensieren. Bei Teilnehmenden mit Diabetes Typ 2 verbesserte sich der HbA1c-Wert um bis zu 1,9 Prozentpunkte.
Ein spezifisches Risiko des Glukagonrezeptor-Agonismus betrifft die Herzfrequenz: In der Phase-2-Studie stieg die Ruheherzfrequenz unter der Höchstdosis um durchschnittlich 4 bis 6 Schläge pro Minute. Dieser Effekt ist auch bei anderen GLP-1-Agonisten bekannt, fällt bei Retatrutid aber etwas stärker aus. Ob dies langfristig klinisch relevant ist, werden die Phase-3-Studien klären müssen.
Wann könnte Retatrutid in der Schweiz zugelassen werden?
Die Zulassungstimeline für Retatrutid hängt von den Phase-3-Ergebnissen und dem anschliessenden Regulierungsprozess ab. Stand 2025 befindet sich der Wirkstoff im Phase-3-Studienprogramm TRIUMPH, das voraussichtlich 2026 bis 2027 abgeschlossen wird. Nach positiven Ergebnissen folgen Zulassungsanträge bei der FDA, EMA und später bei Swissmedic.
Ein realistischer Zeithorizont für die Schweizer Verfügbarkeit liegt bei frühestens 2028 bis 2029. Dieser Zeitraum berücksichtigt die übliche Verzögerung zwischen EMA-Zulassung und Swissmedic-Entscheid von 6 bis 18 Monaten sowie mögliche Verzögerungen bei Produktion und Preisverhandlungen.
Für Betroffene in der Schweiz, die nicht so lange warten möchten, stehen bereits zugelassene Alternativen zur Verfügung. Die aktuelle Landschaft der Adipositas-Medikamente in der Schweiz bietet mehrere Optionen mit unterschiedlichem Wirkprofil:
Keine dieser Optionen erreicht die 24 Prozent Gewichtsverlust, die Retatrutid in der Phase-2-Höchstdosis gezeigt hat. Der Triple-Agonist bleibt damit das vielversprechendste Medikament in der Pipeline — unter der Voraussetzung, dass die Phase-3-Daten das bisherige Ergebnis bestätigen.
Die Entwicklung von Retatrutid markiert einen Paradigmenwechsel in der Adipositas-Medizin. Der Sprung von einem auf zwei und nun auf drei Rezeptoren zeigt, dass die medikamentöse Gewichtsreduktion dem chirurgischen Ergebnis immer näher kommt. Die offenen Fragen — langfristige Sicherheit, Gewichtsstabilisierung nach Absetzen und Kostenübernahme durch Krankenversicherungen — werden die kommenden Jahre beantworten.
